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Corona: Virus-Tarnung entlarvt

Offene Tür für neue Therapien?

PREVIEW online - IMBA – Forschern des Institut für Molekulare Biotechnologie (IMBA) der Österreichischen Akademie der Wissenschaften ist es möglicherweise gelungen, die Tarnkappe des Corona-Virus herunterzureißen. Denn das Virus tarnt sein Spike-Protein mit einer Hülle aus Zuckermolekülen. Ist hier eine Tür zu möglichen, weiteren therapeutischen Gegenmaßnahmen geöffnet worden?

Bei den Untersuchungen von IMBA-Forscher war aufgefallen, dass das Virus einen sogenannten Glykosylierungsmechanismus an bestimmten Stellen des S-Proteins nutzt, um eine Zuckerhülle zu bilden. – Glykosylierung beschreibt eine Reihe enzymatischer oder chemischer Reaktionen, bei denen Kohlenhydrate an Proteine, Fette oder andere Aglykone (organisch chemische Reaktion einer Nicht- Zuckerkomponente) gebunden werden. – Da sich das Virus Zuckermoleküle wie eine Tarnkappe überstülpt, macht es sich unerkennbar für das körpereigene Abwehrsystem. Eine Immunreaktion des Wirts auf das antigene Eiweiß (Protein) bleibt aus. Könnte man also die zuckerbindenden Proteine identifizieren, könnte man dann vermutlich auch noch wirksamere therapeutische Maßnahmen entwickeln?

Inmitten der anhaltenden COVID-19-Pandemie ist es von größter Bedeutung, neue Wege zu finden, um die Ausbreitung von SARS-CoV-2 einzudämmen. Dabei ist das Spike (S)-Protein von besonderem Interesse, da es den Haupteintrittsmechanismus des Virus in die Wirtszellen vermittelt. Somit bestimmt die Interaktion des SARS-CoV-2 S-Proteins mit dem Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) der Wirtszellen die Infektiosität des Virus. Die Bedeutung des S-Proteins für das Überleben und die Ausbreitung des Virus diktiert das Vorhandensein eines Tarnmechanismus. Daher nutzt das Virus die sogenannte Glykosylierung als Cloaking-Mechanismus, um an bestimmten Stellen des Spike-Proteins einen Zuckermantel zu bilden, um sich vor der Immunantwort des Wirts zu verstecken.

Den Wolf am Schafspelz entdecken

Die Argumentation mag auf den ersten Blick einfach erscheinen, aber eine offensichtliche Frage tauchte im Team um IMBA-Gruppenleiter Josef Penninger sofort auf, der auch Direktor des Life Sciences Institute an der University of British Columbia (UBC), Vancouver, Kanada ist. Nämlich: Was ist mit den Lektinen, den zuckerbindenden Proteinen? „Wir dachten intuitiv, dass die Lektine uns helfen könnten, neue Interaktionspartner des zuckerbeschichteten Spike-Proteins zu finden“, sagt Co-Erstautor David Hoffmann, ein ehemaliger Doktorand im Penninger-Labor am IMBA. Die Attraktivität dieser Frage liegt gerade darin, wie genau sie getroffen wurde: Die Glykosylierungsstellen des SARS-CoV-2 Spike-Proteins bleiben unter den zirkulierenden Varianten hochkonserviert. Durch die Identifizierung von Lektinen, die diese Glykosylierungsstellen binden, könnten die Forscher also auf dem besten Weg sein, robuste therapeutische Interventionen zu entwickeln.

Achillesferse des Corona-Virus entdeckt

Tatsächlich entwickelte und testete das Team eine Bibliothek von mehr als 140 Säugetierlektinen. Unter diesen wurde festgestellt, dass zwei stark an das SARS-CoV-2 S-Protein binden: Clec4g und CD209c. „Wir haben jetzt Werkzeuge zur Hand, die die Schutzschicht des Virus binden und so das Eindringen des Virus in Zellen verhindern können“, fasst Stefan Mereiter, Co-Erstautor und Postdoktorand im Penninger-Labor, zusammen. „Dieser Mechanismus könnte tatsächlich die Achillesferse sein, nach der Wissenschaftler gesucht haben!“

Der Weg vom „Immunitätsschild“ oder „Schafskleid“ von SARS-CoV-2 zu seiner Achillesferse umfasste mehrere hochmoderne Forschungstechniken. In Zusammenarbeit mit Peter Hinterdorfer vom Institut für Biophysik der Universität Linz untersuchte das Team mit biophysikalischen Hightech-Methoden, wie die Lektinbindung im Detail abläuft. Die Forscher haben beispielsweise gemessen, welche Bindungskräfte und wie viele Bindungen zwischen den Lektinen und dem Spike-Protein bestehen. Dadurch wurde auch klar, an welche Zuckerstrukturen Clec4g und CD209c anhängen.

Therapeutische Interventionen am Horizont

Eine weitere gute Nachricht: Das Team fand heraus, dass die beiden Lektine an die N-Glykan-Stelle N343 des Spike-Proteins binden. Diese spezifische Stelle ist für den Spike so wichtig, dass sie bei keiner infektiösen Variante verloren gehen kann. Tatsächlich macht eine Deletion dieser Glykosylierungsstelle das Spike-Protein instabil. Darüber hinaus haben auch andere Gruppen gezeigt, dass Viren mit mutiertem N343 nicht infektiös sind. „Das bedeutet, dass unsere Lektine an eine Glykanstelle binden, die für die Spike-Funktion essentiell ist – es ist daher sehr unwahrscheinlich, dass jemals eine Mutante entstehen könnte, der dieses Glykan fehlt“, erklärt Mereiter.

Und die Geschichte endet hier nicht. Zur Aufregung des Teams verringerten die beiden Lektine auch die SARS-CoV-2-Infektiosität menschlicher Lungenzellen. Für Josef Penninger und das gesamte Team sind diese Erkenntnisse vielversprechend für variantenreiche therapeutische Interventionen gegen SARS-CoV-2.

Der Ansatz ist vergleichbar mit dem Wirkmechanismus des Medikamentenkandidaten „APN01“ (Apeiron Biologics), der sich in fortgeschrittenen klinischen Studien befindet. Dies ist ein biotechnologisch hergestelltes menschliches ACE2, das auch an das Spike-Protein bindet. Wenn das Spike-Protein durch das Medikament besetzt wird, wird der Zugang zur Zelle blockiert. Jetzt haben wir natürlich vorkommende Säugetierlektine identifiziert, die genau das können!“

Die Produktion des rekombinanten SARS-CoV-2 Spike Proteins unter kontrollierten Bedingungen wurde am Institut für Biochemie der Universität für Bodenkultur (BOKU), Wien durchgeführt und von Prof. Lukas Mach im Rahmen der BOKU Covid koordiniert. Bei dieser Produktion wurde die genaue Lokalisierung der konservierten Zuckerkette respektiert, die es endogenen Lektinen ermöglicht, das Virus zu binden. Diese hochspezialisierte Form der Glykoproteinanalyse ist seit Jahrzehnten der Forschungsschwerpunkt der Gruppe von Friedrich Altmann an der BOKU. „Obwohl die Analyse des Spike-Glykoproteins unter normalen Bedingungen schon eine ganz erhebliche Herausforderung darstellt, konnten die notwendigen Messungen nur in diesen besonderen Zeiten von Homeoffice, Fernunterricht und harten Lockdowns durch die tolle Teamarbeit von jedermann. Realisiert werden.

Pressekontakt
Institut für Molekulare Biotechnologie, IMBA
Dr. Bohr-Gasse 3
DANIEL AZAR
Kommunikationsbeauftragter
A 1030 Wien
T.: +43- 1 – 790 44 - 3821
eMail: DANIEL.AZAR@IMBA.OEAW.AC.AT



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SARS-CoV-2-Virus (oben) greift eine menschliche Zelle an (unten). SARS-CoV-2 Spike-Protein in Grün mit Glykanen in Gelb.
Quelle: IMBA
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